老年性痴呆的病因一直没有明确说法，存在多种假说。一般认为是各种致病因素相互作用的结果。常见的假说有下面这些。
免疫假说
衰老伴有免疫机制降低。很多证据表明，在机体免疫功能降低时，淀粉样蛋白可在组织中沉淀。研究发现，老年性痴呆患者的血清异常免疫球蛋白和抗神经抗体水平高于正常人群。老年性痴呆患者亲属免疫系统疾病发生率高，如女性患者家族史中突眼性甲状腺肿发病率高，又如老年性痴呆患者中风湿样关节炎、系统性红斑狼疮患者较多，这些提示老年性痴呆可能与自身免疫有联系。
中枢胆碱能系统功能低下假说
患老年性痴呆时，身体中多个系统功能低下，但以胆碱能系统障碍较明显。老年性痴呆时海马和皮层胆碱能神经元的原发性变性和胆碱乙酰转移酶减少，以额、颞叶皮层，杏仁核和海马最明显。有报道胆碱乙酰转移酶活性降低与细胞外老年斑、细胞内神经元纤维缠绕密度增高呈负相关，与痴呆心理测验分降低呈正相关。因此胆碱能系统活性低下可能是老年性痴呆的主要病理因素。
其他有关病因的假说
正常衰老过程的加速，铝或硅等神经毒素在脑内的蓄积；机体解毒功能减弱以及慢性病毒感染等，可能与老年性痴呆的发病有关。高龄、丧偶、低教育、独居、经济窘迫和生活颠沛者患病的机会较多。心理社会因素也可能是老年性痴呆的发病诱因。
