胰岛素在糖尿病治疗中具有无可替代的作用和地位,但因注射给药让许多患者产生畏惧心理,使其作用发挥受到限制。
为了减少不便和疼痛,医药界正在全力以赴投入研究,开发更新的胰岛素剂型及给药方式。目前有关新式胰岛素产品的研究方向,可归纳为3类:
1.改变药物代谢机制;
2.新的给药方式,例如:口服、吸入;
3.改进注射手段,让使用者无痛;
这是国际国内胰岛素类药物研究发展的前沿和趋势。
非注射型胰岛素
让胰岛素和其他药物一样成为非注射型药品,通过口服、鼻吸等途径进入人体而免除注射,需要研究解决制剂吸收的问题。由于胰岛素本身的疗效和安全性已经非常确定,而改变的是给药途径,因此吸收程度和速度是需要解决的首要问题。
经肺吸入胰岛素
胰岛素经肺吸入给药,是替代注射最有希望的途径之一。
肺部特殊的生理构造是具有极大的肺泡表面积。此点优势具有决定性,使胰岛素这样的大分子药物吸收成为可能;药物可迅速到达;不必经过肝脏首过效应;提高了药物的生物利用度。另外重要的一点,胰岛素在肺部吸收的速度快,符合内源性胰岛素的释放特征和人体的需要,并且可以在进餐的同时应用,而使用药更加方便。
最新的进展是采用干粉剂型,其优于早先的液体气雾剂。干粉的稳定性好,保质期可达两年;干粉的载药量高,仅需吸1～3次即可满足剂量要求,而如果用喷雾则需深吸几十次。
胰岛素吸入制剂在国外已进入第二、三期临床试验,一些制药公司的专家相信在不久的将来就会投入使用。此项技术已经引起了广泛的关注,但其面临尚待解决的问题是:药物吸收的稳定性、成本高以及对肺功能的影响等,通过临床试验和上市的时间尚属未知。
吸入胰岛素相对于传统的注射方式的优越性不言而喻,且理论上颇具可行性,我们的医生和患者都在热切盼望中。#p#副标题#e#
口服胰岛素
胰岛素本身为蛋白质,口服后会被胃肠道降解破坏,所以常规胰岛素不能口服。口服给药受到胃酸、蛋白分解酶、大分子吸收、肝脏首过效应等影响,因此,口服胰岛素的研究方向主要在以下几方面:
1.选用惰性材料如高分子纤维素,制成了微小包裹球。这种小球在胃中不溶,保护胰岛素不被破坏。现阶段的研究成果可保持其生物有效性达到皮下注射给药的一半。
2.加入酶抑制剂,将蛋白酶抑制剂与胰岛素一起包裹在小球中,可有助于提高胰岛素的吸收。
3.加入吸收促进剂,将胰岛素与吸收促进剂同时给药,能进一步促进口服胰岛素吸收,其中的螯合剂能与肠粘膜上活性离子结合,造成膜通道通透性增加而促进药物在肠道吸收。
国内外有关口服胰岛素研究报道虽然很多,但至今未见到实际应用于临床。其主要原因是口服生物利用度低、制剂的稳定性、质量标准等问题尚未解决。口服胰岛素的成功与否在于如何解决其在胃肠道的活性和稳定性,一旦成功将是胰岛素研究的重大突破。
其他非注射给药方式
正在研究中的其他非注射胰岛素给药途径包括:
口腔喷雾
鼻腔给药
直肠栓剂给药
滴眼剂
透皮或口腔粘膜给药
这些非注射给药途径都有一些难以克服的问题,如吸收缓慢、药峰浓度低、生物利用度低等,均不能达到注射剂的效果,目前尚无法适合糖尿病临床治疗的需要。
胰岛素非注射给药是医药界的重大和热门研究课题,其结果对糖尿病治疗产生深远影响。国内外的专家学者正致力于相关的研究开发。#p#副标题#e#
先进的胰岛素类似物
长期以来,改进胰岛素的药物代谢机制,使之更符合人体内分泌模式,减少副作用,制造更安全的注射用胰岛素,是研究的主流方向。
自1921年首次成功提取,胰岛素研制经历了80多年的发展。早期未纯化的动物胰岛素作用时间短,每天需要多次注射,而且有较强的刺激性,后来制成提纯的单组份动物胰岛素。1937年后,研究者使用碱性的鱼精蛋白合成胰岛素,使之延长作用时间,每天只需1～2次注射即可。
但动物胰岛素与人胰岛素存在差异,异体抗原性降低了它的效能。20世纪60年代研究人员又设法提取人胰岛素,解决动物胰岛素的问题。由于人胰岛素来源数量有限不能满足临床需要,到了70年代,研究者突破性地使用生物技术人工合成了人胰岛素。
基因重组人胰岛素
合成人胰岛素的出现是胰岛素发展史上具有划时代意义的里程碑。这种合成胰岛素与人体提取的胰岛素的化学组成和结构完全一样,是通过生物工程,在基因重组的生物体内实验室合成生产的。它没有异体抗原性,不会产生耐药,使用非常安全。
通过不断的工艺改进,胰岛素有了不同规格:短效、中效、长效以及预混胰岛素,有50/50、70/30等不同配比,为中效胰岛素和短效胰岛素的混合物,使用者不必再自己配制。
最新一代的胰岛素产品,称为“重组人胰岛素类似物”,它与“基因重组人胰岛素”一样是通过生物工程合成生产的。之所以被称作“类似物”,是因为它是将人胰岛素的部分氨基酸作了修改,这种修改使其更符合临床治疗的需要。2002年,第一个人胰岛素类似物在我国上市。
一、10分钟起效的速效胰岛素类似物
速效胰岛素类似物,是将人胰岛素氨基酸链的B28位脯氨酸以天门冬氨酸代替。原来胰岛素有聚集成六聚体的趋势,这种类似物的结构改变省去了胰岛素注射后由六聚体解构成二聚体,再解构成单体的过程,而直接以单体胰岛素的形式入血。因此,速效胰岛素类似物能够在注射后被迅速吸收,注射10分钟后即可起效。
这就使得患者在注射后可以立即进食。常规的短效人胰岛素起效时间是30分钟,原来大多数糖尿病患者需要在餐前30分钟注射胰岛素,这需要患者自己严格的控制,实际上多数患者难以做到,而经常是在餐前临时注射。
与常规胰岛素相比,速效胰岛素类似物更好地模拟了生理性的人胰岛素分泌模式,能快速起效并快速恢复,因而也有效地防止了夜间低血糖的发生。该产品为糖尿病治疗提供了更快、更方便的选择。
二、作用时间持续24小时的超长效胰岛素类似物
一些制药公司还推出超长效人胰岛素类似物,比常规长效胰岛素作用时间更长,它也是一种转基因来源的胰岛素类似物,主要用于24小时长期控制血糖。它可以与速效类似物联合使用,能很好的模拟正常人的生理性胰岛素分泌,使糖尿病患者的血糖水平得到24小时理想控制。 #p#副标题#e#
改进的注射技术
皮下给药一直是胰岛素应用的主要方式,但旧的注射方式正逐渐被更方便、痛苦少、效果好的方式所取代。注射虽未根本改变,但现在有多种方法可以供患者选择。
胰岛素注射笔
胰岛素笔是一种形如钢笔的专用注射装置,将胰岛素储存于笔中,使用前调好剂量刻度,患者注射方便自如,简化了注射过程。这种装置可随身携带,因此,更方便于旅行出差时使用,并特别适用于眼睛不方便的患者。
这是一种利用高压将胰岛素"喷"入皮下的装置,无需针头。在美国,医生会给惧怕针头的儿童使用。但这种装置昂贵而复杂,每2周要拆洗一次,拆洗安装过程较繁琐,且有时会使瘦弱的患者皮肤青肿,因此并未广泛推广使用。目前高压注射器多用于人群计划免疫和多人集中注射的情况。
胰岛素专用注射器
几十年来,胰岛素注射器已经有了很大的改进。许多品牌厂商制造胰岛素专用注射器,针头经过特殊处理,因而注射时不感到疼痛,而且针眼很小。注射器针筒上直接标有胰岛素单位(U),注射几个单位胰岛素只要按标记即可,不需换算。
胰岛素泵
胰岛素泵是目前最方便、最现代化的注射方式,可以自动定时定量地注射胰岛素,能较好模拟生理性胰岛素分泌。
胰岛素泵由装有胰岛素的容器、电动泵和电脑芯片组成。电脑可以准确控制泵释放胰岛素的剂量,让胰岛素经导管连续不断地输入患者皮下。随着技术的发展,胰岛素泵越发小巧,功能亦不断完善,目前的胰岛素泵仅重约100克,如一台寻呼机大小。
胰岛素泵能非常准确地按需要注入胰岛素,更适应机体的需要,不仅可以更好地控制糖代谢,还可以大大降低低血糖的发生。使用胰岛素泵,患者可以根据不同的情况灵活设定胰岛素输注速度,能自由地安排进餐,参加剧烈运动,给使用者的生活带来了更大的自由,有效地提高生活质量。
随着技术的发展,胰岛素泵已经日臻完善,血糖连续监测设备也已用于临床。这两项技术的结合使用让我们看到了“人工电子胰岛”的希望。
将可随身携带的连续血糖监测仪与胰岛素泵连接使用。由电脑控制的血糖监测系统检测分析血糖水平后,计算所需要的胰岛素剂量,直接给胰岛素注入系统(泵)下达指令,完成自动注入,形成接近正常生理状态的胰岛素分泌曲线,而将血糖曲线控制接近平直。
在自动血糖监测下,随时调整剂量,胰岛素泵按需给药,真正模拟胰岛,这就是“人工胰岛”的构想。这项技术所需的条件已经具备,如何完善其功能,使之进入实用阶段只是时间问题。
可以认为,与动态血糖监测联动的胰岛素输入系统,可完全达到人工胰岛的作用,将是理想控制血糖的有效工具。
我们相信,随着现代医学技术的发展,胰岛素的研究会越来越深入,使用方法将越来越先进、越来越方便。今后胰岛素的新剂型、新方法还将陆续出现,为糖尿病治疗带来更大的方便。糖尿病治疗的前景广阔而光明。
