近日，安进公司、日本武田药品工业株式会社和千年制药公司发表共同声明，表示基于安全原因，将暂停二磷酸莫替沙尼(Motesanibdiphosphate，AMG706)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期临床试验。
联想到今年上半年，阿斯利康公司同样也基于安全理由而中止了同类药物塞地兰尼(cediranib,AZD2171，商品名为Recentin)治疗NSCLCⅢ期临床试验一事，人们心中不禁会升起一丝疑问：这两者之间会存在什么联系吗?这类抗癌新药也存在安全隐患吗?
抗血管生成：肺癌治疗的新策略
在美国，肺癌是致死人数最多的一种癌症。据美国癌症研究所统计，每年因肺癌致死的美国人估计有161，000名左右，每年新诊断肺癌病人约为215，000例。非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型。研究和开发安全、有效的肺癌治疗药物，是全球医药领域亟待解决的任务之一。
目前已知，血管生成是肿瘤生长、侵袭和转移的基础，血管内皮生长因子(VEGF)及血管内皮生长因子受体(VEGFR)在肿瘤血管生成过程中发挥着重要作用。以VEGF和VEGFR为靶点开发的新一代抗癌药物，能够有效抑制肿瘤血管生成，阻断肿瘤的营养来源和迁移通道，已经成为近年来包括肺癌在内的多种癌症治疗的新策略。
莫替沙尼是安进公司、日本武田药品工业株式会社和千年制药公司共同研发的一种口服血管生成抑制剂，它和阿斯利康研制的塞地兰尼一样，均能够通过抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3来阻碍肿瘤新生血管生成;除此之外，上述两种药物还能通过阻断血小板衍化生长因子受体(PDGFR)和干细胞因子受体(c-kit)信号而发挥直接抗肿瘤作用。正因如此，莫替沙尼和塞地兰尼一直备受人们关注。
莫替沙尼Ⅲ期试验遭暂停
在一项名为MONET1的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验中，研究人员评价了晚期NSCLC患者在紫杉醇和卡铂一线治疗的基础上联用或不联用莫替沙尼的有效性和安全性。至本项试验暂停时，已经有1100名晚期NSCLC(包括鳞癌和非鳞癌)患者被纳入研究，而原计划将总共招募1240名受试者。
本项试验的独立数据监测委员会对600名受试者的数据进行了初步分析，结果发现，与安慰剂组相比，莫替沙尼治疗组早期死亡率更高;此外，研究还发现，鳞癌患者经莫替沙尼治疗后，其咯血发生率明显高于未应用莫替沙尼治疗的鳞癌患者。据此，委员会建议立即在鳞癌患者中停用莫替沙尼。不过，委员会并没有提议大约占受试者人数2/3的非鳞癌患者同时也停用莫替沙尼。委员会表示，他们将在3个月内收集更多的临床数据，以便对莫替沙尼的安全性和有效性作更全面的判断。
“这一消息令人失望”
安进公司是目前世界上销售额最大的生物技术公司，在过去7年中，该公司在抗癌药研发领域中取得了长足进步，目前有8种抗癌新药处于后期临床试验阶段，而处于研发早期的新药品种数目则更多。
“这一消息令人失望。”纽约雷曼兄弟公司的分析师ChristopherJames认为，莫替沙尼本来有望和安进公司另一种新药denosumab一起成为该公司在抗癌治疗领域未来几年中发展的驱动器。莫替沙尼除了用于治疗NSCLC之外，安进公司还准备将其适应症扩大到晚期乳腺癌的治疗;而denosumab则可用于预防老年骨质疏松患者的骨折，以及预防其他部位癌症的骨转移。据悉，安进公司计划在2008年年底或2009年将上述两种药物推向美国、欧洲和其他地区市场。不过，“我们相信，由于安进公司的新药储备非常丰富，因此它在未来几年中的收入情况不会因此项试验暂停而受到太大影响。”
据安进公司首席财务官RobertBradway介绍，MONET1试验是该公司在2009～2010年间期望获得关键临床数据的三大重要临床试验之一，而莫替沙尼同时也是安进公司与日本最大制药公司武田公司合作研发计划中的一部分。#p#分页标题#e#
武田公司发言人表示：“我们将深入分析试验数据，同时与委员会作进一步磋商，以便最终决定是否继续或终止研发工作。”
安进公司新药研发部执行副主席RogerPerlmutter博士评论说：“虽然我们对此结果非常失望，但我们也应该注意到，我们的试验数据与某些同类药物的数据是一致的，这也许说明这些不良反应属于这一类药物的类反应。”
同类药物的类似遭遇
在由加拿大国家癌症研究所临床试验组(NCIC-CTG)组织的一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅱ/Ⅲ期临床试验(BR24)中，研究人员评价了Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC患者在一线化疗药物(紫杉醇和卡铂)治疗的基础上，联用或不联用塞地兰尼(30mg)的有效性和安全性。
该试验数据安全监测委员会对已完成的Ⅱ期试验数据进行分析后发现，尽管塞地兰尼具有一定的临床治疗效果，但此药在试验中的严重不良事件发生率较高，其危险性要超过可能带来的益处，因而无法达到研究人员预先设立的试验标准。2008年2月，NCIC-CTG和阿斯利康公司宣布，不再开展塞地兰尼治疗NSCLC的Ⅲ期临床试验。
除此之外，我们还可以找到一些类似的例子。例如，基因泰克公司生产的抗-VEGF药物贝伐单抗(Avastin)在治疗NSCLC(鳞癌)患者时也曾出现过严重的咯血;Onyx制药公司和拜耳公司共同研制的索拉非尼(多吉美)虽然作用机制与莫替沙尼、塞地兰尼和贝伐单抗不同，但同样也具有抑制VEGF和PDGF受体的作用，此药在治疗NSCLC(鳞癌)患者时可能导致较高的死亡率。上述例子不禁让人猜测，这些不良事件之间是否存在某些联系呢?是不是这类药物存在共同的类反应呢?不过，目前未没有足够的临床证据加以证明。
希望在前头
由于癌症疾病的特殊性，目前市面上真正有效而又安全的抗癌药物还不多见。正因如此，从患者到临床医生和药监部门对抗癌新药的安全性问题都是持较为宽容的态度，也愿意为临床疗效的提高承担更大的安全风险。因此，对于血管生成抑制剂等新型抗癌药物的研发，我们一方面应该更加深入地探讨各种不良反应之间的联系，了解其发生机制，找出避免或降低不良反应发生的办法;另一方面，我们也不必因为临床试验的暂时挫折而完全放弃希望，因为已经有许多实例证明，在研抗癌新药在治疗一种癌症时疗效不佳或安全性较差，但在治疗其他类型癌症时却可能有不错的表现。
