引起肝硬化的病因很多，在国内以乙型病毒性肝炎所致的肝硬化最为常见。以下几种因素均可引起肝硬化。
1、病毒性肝炎：在我国病毒性肝炎（尤其是乙型和丙型）是引起肝硬化的主要原因，其中大部分发展为门脉性肝硬化。病毒的持续存在是演变为肝硬化的主要原因。从病毒性肝炎发展至肝硬化的病程，可短至数月，长达20-30年。
2、慢性酒精中毒：在欧美国家，因酒精性肝病引起的肝硬化可占全部肝硬化的50%-90%。我国近年来有上升趋势，占同期住院肝硬化总数10%左右。一般而言，每日摄入乙醇50克，10年以上者8%-15%可致肝硬化。
3、非酒精惟脂肪性肝炎：是仅次于上述二种病因的最为常见的肝硬化前期病变。病因有代谢异常综合征、空回肠分流术、药物、全胃肠外营养、营养不良。营养缺乏动物实验表明，饲喂缺乏胆碱或蛋氨酸食物的动物，可经过脂肪肝发展为肝硬化。
4、化学毒物或药物：某些化学毒物如砷、四氯化碳、黄磷等对肝长期作用可引起肝硬化。
5、遗传和代谢疾病：由遗传和代谢性疾病的肝脏病变逐渐发展而成的肝硬化。包括血色病、肝豆状核变性、半乳糖血症、糖原贮积病、酪氨酸代谢紊乱症等。
6、肝脏瘀血：见于慢性心功不全、肝静脉阻塞者，这些疾病会引起肝脏瘀血，使肝细胞缺氧而坏死、变性，终致肝硬化。由心脏引起的肝硬化也称为心源性肝硬化。
7、寄生虫感染：血吸虫感染在我国南方多见，可导致血吸虫病，进一步引起肝脏纤维化导致肝硬化。人体感染华枝睾吸虫后治疗不及时可发生肝硬化。
8、免疫紊乱：自身免疫性肝炎最终可发展为肝硬化。
9、营养障碍：多数学者承认营养不良可降低肝细胞对有毒和传染因素的抵抗力，而成为肝硬化的间接病因。动物实验证明，喂饲缺乏胆碱或蛋氨酸食物的动物，可经过脂肪肝的阶段发展成肝硬化。
10、循环障碍：慢性充血性心力衰竭、慢性缩窄心包炎可使肝内长期淤血缺氧，引起肝细胞坏死和纤维化，称淤血性肝硬化，也称为心源性肝硬化。
11、胆汁淤积：肝外胆管阻塞或肝内胆汁淤积时高浓度的胆红素对肝细胞有损害作用，久之可发生肝硬化，肝内胆汁淤积所致者称原发胆汁性肝硬化，由肝外胆管阻塞所致者称继发性胆汁性肝硬化。
