与多数恶性肿瘤一样，食道癌的病因至今尚不清楚。但已经发现某些因素与食道癌发病有关。
1、饮食因素
通过对我国食道癌高发区林县、阳城和磁县等地多次流行病学调查发现粮食、酸菜及霉变食物中某些真菌及其代谢物是食道癌的重要危险因素。亚硝酸盐在体内能合成亚硝胺，也是一种可能的致癌物。然时至今日，并没有亚硝胺和霉菌毒素导致食道癌的直接证据。长期大量饮酒、习惯性嗜过热过粗或有刺激性食品都是食道癌的危险因素。
2、营养因素
维生素B12，维生素C，β－胡萝卜素和钼、硒、钴、铜、镁、锌的缺乏可能同食道癌发病相关。据调查食道癌高发区人群膳食中缺乏维生素、蛋白质及必需脂肪酸。这些成分的缺乏可是食管粘膜增生，导致癌变。
3、不良生活习惯
吸烟、饮酒都能协同增加食道癌鳞癌的发病危险，肥胖、吸烟与食管腺癌有关。
4、生物因素
人乳头瘤病毒（HPV）与食道癌的关系受到重视，HPV16和18型属高危致癌组，在食道癌组织中检出率高达80％。
5、遗传因素
食道癌发病有明显的家族聚集特征，随时间延长食道癌患者发病数在这些家族中更趋增高。高发区连续3代或3代以上出现食道癌患者的家族屡见不鲜，低发区中也有高发家庭。这些均提示食道癌的发病与遗传有关。
6、基因因素
食道癌的发生和发展可能是由于多种基因突变所致。至今已发现与食道癌相关的抑癌基因有P53，APC，DCC等，原癌基因有EGFR，HER-2，TGF-α等。
7、其他因素
如贲门痉挛、食管腐蚀性损伤和烫伤、胸部放疗、食管憩室等与食道癌的发病可能也有一定关系。
以上所提因素都是容易导致食管鳞状细胞癌的因素。近年来，由于食管腺癌的发病率逐渐提高，人们对其致病因素也十分关注。目前已知的易导致食管腺癌发生的因素主要是胃食管返流（GERD）及因而出现的巴雷特食管（Barrett‘’s esophagus）。
