迄今尚不清楚，根据高发区流行病学调查，以下因素可能与肝癌流行有关。
（一）病毒性肝炎和肝硬化 乙型肝炎病毒和肝癌关系的研究发现：
①肝癌患者血清中惭型肝炎标志物高达90%以上（对照组仅约15%）;
②肝癌高发区HBsAg阳性者发生肝癌机会比阴性者高6～50倍;
③分子生物学研究显示，我国肝癌病人中单纯整合型HBV-DNA占51.5%;
④HBV的X基因可改变HBV感染的肝细胞的基因表达与癌变可能有关。
（二）黄曲霉毒素 在肝癌高发区尤以南方以玉米为主粮地方调查提示肝癌流行可能与黄曲霉毒素对粮食的污染有关，人群尿液黄曲霉毒素B1代谢产物黄曲霉毒素M1含量很高。黄曲霉毒素B1是动物肝癌最强的致癌剂，但与人肝癌的关系迄今尚无直接证据。
（三）饮水污染 江苏启东饮用沟溏水者肝癌发病率为60～101/10万，饮用井水者仅0～19/10万。饮用沟水者相对危险度为3.00。调查发现沟溏水中有一种兰绿藻产生藻类毒素可能是饮水污染与肝癌发生的有关线索。
（四）遗传因素 在高发区肝癌有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高。可能与肝炎病毒垂直传播有关，但尚待证实。
（五）其他 引起肝癌的其他致癌物质或致癌因素被疑及的尚有：①酒精中毒;②亚硝胺;③农药如有机氯类等;④微量元素，肝癌流行区水、土壤、粮食、人头发及血液中含铜、锌较高，钼较低;⑤中华分枝睾吸虫，刺激胆管上皮增生而产生胆管细胸癌。⑥微量元素、性激素、放射性物质、寄生虫、酗酒、吸烟、遗传因素等。
本病病情发展迅速，病死率高，严重的危害生命健康。由于目前尚难以一种因素满意解释我国和世界各地肝癌的发病原因和分布情况，故肝癌的发生可能由多种因素经多种途径引起;不同地区致癌和促癌因素可能不完全相同，什么是主要因素，各因素之间相互关系如何尚有待研究。
